La Cité du Vatican actuelle peut être considérée comme le reliquat des anciens États pontificaux. L’origine ancienne de ce territoire des États pontificaux est une accumulation de donations foncières reçues par les papes successifs, depuis l’époque constantinienne jusqu’à celle du Royaume lombard (avec par exemple la donation de Sutri). Le pape s’est ainsi trouvé placé à la tête d’un important domaine foncier connu sous le nom de patrimoine de Saint-Pierre, sous suzeraineté byzantine.

Une justification longtemps avancée pour le pouvoir temporel du pape réside dans la donation de Constantin, un faux par lequel l’empereur Constantin I^er aurait donné au pape Sylvestre la primauté sur les Églises d’Orient et l’imperium (pouvoir impérial) sur l’Occident (le caractère apocryphe de ce document a été établi en 1442 par l’humaniste Lorenzo Valla). La justification réelle réside essentiellement dans la donation de Pépin de 754 confirmée par Charlemagne en 774, donation cette fois bien réelle.

La cité se situe sur ce que l’on appelait dans l’Antiquité l’ager Vaticanus qui se compose d’une petite plaine (la plaine vaticane) aux bords du Tibre, se relevant à quelque distance en une colline d’une faible élévation, les Montes Vaticani (colline Vaticane).

Quelques villas, bâties autour de « jardins impériaux » y furent propriété d’Agrippine. Le fils de cette dernière, l’empereur Caligula (37-41 ap. J.-C.), y fit réaliser un cirque privé, le Circus Vaticanus, dont l’actuel obélisque du Vatican constitue un des seuls vestiges. C’est là, ainsi que dans les jardins adjacents, qu’eut lieu le martyre de nombreux chrétiens de Rome à l’époque de Néron (54-68). On dit que saint Pierre fut enterré au nord de ce cirque, dans une nécropole qui longeait une route secondaire, la via Cornelia. Sur le lieu de sa sépulture, l’empereur Constantin fit édifier entre 326 et 333 une basilique grandiose à l’emplacement du site de l’ancien cirque romain qui fut alors démoli. L’édifice a été remplacé par la basilique actuelle au cours des XVI^e et XVII^e siècles

Au V^e siècle, le pape Symmaque y fit construire une résidence dans laquelle certains personnages illustres vinrent séjourner, tel Charlemagne lors de son couronnement (800). Au XII^e siècle, Célestin II, puis Innocent III la firent rénover. La construction du palais du Vatican débuta sous le pontificat de Nicolas V durant la première moitié du XV^e siècle.

Le 20 septembre 1870, après l’évacuation des troupes françaises, Rome est conquise par les troupes piémontaises et rattachée au royaume d’Italie. Le pape Pie IX qui résidait au palais du Quirinal (devenu depuis, la résidence officielle des rois d’Italie, puis du président de la République italienne), se réfugie alors au palais du Vatican. Son refus de l’annexion entraîne une dimension politique et diplomatique au conflit causé par l’État italien (c’est le début de la « question romaine »). Cette controverse dure jusqu’aux accords du Latran en 1929, qui assurent que le gouvernement italien respecte les frontières de l’État qu’il reconnaît alors de facto.