Le secteur délimité par le cours supérieur de l’Amou-Daria, du Syr-Daria et de leurs affluents s’est toujours différencié du reste de l’Asie centrale. Les populations sont plus sédentaires que nomades, et leurs structures foncières et sociales ont peu changé entre le VIe siècle av. J.-C. et le XIXe siècle. La région faisait partie de plusieurs empires perses très anciens. Au IVe siècle av. J.-C., Alexandre le Grand s’imposa et épousa la fille d’un chef local près de Samarkand. Sous l’empire Kusana, le bouddhisme s’implanta et la route de la soie contribua au désenclavement de cette zone. Les villes gagnèrent en importance et la région connut une période de prospérité.
Au VIe siècle de notre ère, les Turcs de l’Ouest envahirent les steppes, et apportèrent l’islam et l’alphabet écrit. Lorsqu’ils se déplacèrent vers des zones de pâturage moins arides, la Perse reprit, au XIVe siècle, possession de la région, jusqu’à ce que Gengis Khan et ses hordes déferlent sur le pays. Avec l’ascension du cruel conquérant Tamerlan au XIVe siècle, l’Ouzbékistan connut à nouveau une période de prospérité et Samarkand, sous sa houlette, devint une capitale au rayonnement exceptionnel.
A la même époque, certaines tribus mongoles se désignèrent par le nom d' »Ouzbeks ». Au XIVe siècle, elles commencèrent à migrer vers le sud, et s’emparèrent de l’empire timuride. En 1510, elles contrôlaient la zone comprise entre l’Amou-Daria et le Syr-Daria. Au début du XVIIIe siècle, le khan de Khiva demanda à Pierre le Grand de Russie de l’aider à défendre son territoire contre les Turkmènes et les Kazakhs. Cette démarche contribua à éveiller l’intérêt des Russes pour l’Asie centrale. Mais le khan se ravisa, déclina finalement l’aide russe, et fit massacrer la quasi-totalité de leur armée. A l’exception de quelques escarmouches, il n’y eut plus de combats avec les Russes jusqu’en 1839, lorsque le tsar Nicolas Ier, soucieux de limiter l’expansion britannique dans le secteur, lança une offensive d’envergure, sans grand succès. Vingt-cinq ans après, les Russes firent à nouveau une incursion en Ouzbékistan et, en 1875, se rendirent maîtres de la région.
Après la Révolution de 1917, les bolcheviques proclamèrent la République socialiste soviétique autonome du Turkestan. Pourtant, la plupart des populations locales n’avaient pas conscience de former une nation, et se percevaient plutôt comme perses ou turcs. En octobre 1924, la République d’Ouzbékistan fut proclamée. Le tracé des frontières changea plusieurs fois au cours des décennies suivantes. Pour les paysans ouzbeks, la férule soviétique se traduisit par la collectivisation forcée de leurs fermes. Ils durent également délaisser les cultures traditionnelles au profit de la culture du coton. Des purges importantes touchèrent le milieu de l’intelligentsia.
Le premier vrai parti non communiste a été formé en 1989. Au nombre de ses revendications figuraient diverses questions relatives à l’industrie cotonnières et la reconnaissance de l’ouzbek comme langue officielle. Bien que trouvant un large écho dans la population, ce mouvement ne fut pas autorisé à se présenter aux élections. Après le putsch de 1991 à Moscou, l’Ouzbékistan déclara son indépendance. Le Parti communiste changea de nom, mais ne modifia en rien son fonctionnement et sa structure. Son leader d’alors, Karimov, s’est maintenu au pouvoir en muselant les partis d’opposition. En fait, son pouvoir s’est accru depuis l’indépendance, suite à la mise en place d’une politique répressive (restriction des déplacements, contrôle de l’activité politique et de la presse, instauration d’un État quasi policier et pressions diverses). Si, officiellement, l’Ouzbékistan est une démocratie, en réalité les groupes d’opposition sont dans la ligne de mire du gouvernement. Karimov fut ainsi le seul candidat aux élections de 1995. En 1999, des groupes islamistes tentèrent de renverser le gouvernement. En février, des attentats à la bombe firent seize morts et des centaines de blessés. L’aviation ouzbek n’a pas réussi à vaincre les groupes islamistes qui stationnent près de la frontière, au sud du pays. Après les attentats du 11 septembre 2001, l’Ouzbékistan est devenu un allié stratégique pour l’armée américaine qui dispose de bases à Karshi et à Termez dans le sud du pays.

2005
Dans la nuit du 12 au 13 mai, un groupe de proches prend d’assaut la prison d’Andijan, où sont retenus une vingtaine de puissants entrepreneurs locaux, accusés d’appartenir à un mouvement musulman prétendument extrémiste et interdit par le gouvernement. Ils déclenchent une manifestation massive et pacifique sur la place principale d’Andijan. Les autorités réagissent par une répression sanglante, qui fait « officiellement » 173 morts (entre 500 et 1000 selon les ONG). Après le refus du pays de la mise en place d’une mission d’enquête internationale, les États-Unis suppriment la quasi-totalité de leur aide et l’Union européenne impose des sanctions et un embargo sur les armes.

2007
Karimov est réélu pour la troisième fois à la présidence, au mépris de la limitation constitutionnelle à deux mandats.

2008
L’Union européenne allège ses sanctions contre l’Ouzbékistan. L’embargo sur les armes est levé l’année suivante.

2009
Elections législatives largement remportées par le parti populaire démocratique du président Karimov.

2013
La fille du président ouzbek, Goulnara Karimova qui exerçait une très forte influence, voit ses biens nationalisés et est astreinte à résidence par son père.